Pisz jest najważniejszym miastem tego regionu. Położony na skraju Puszczy Piskiej w południowo-wschodniej części Krainy Wielkich Jezior Mazurskich, nad jeziorem Roś i rzeką Pisą, wypływającą z tegoż jeziora. Nazywany jest Bramą Mazur.

Część północna (na północ od linii Ruciane-Nida - Niedźwiedzi Róg - Pisz) należy do Krainy Wielkich Jezior. Część centralna i południowo-zachodnia (na południe od jeziora Śniardwy i Pisza) leżą w obrębie Równiny Mazurskiej; natomiast część wschodnia (okolice Pogorzeli Wielkiej i Rożyńska) należą do pojezierza Ełckego.

Cechą charakterystyczną klimatu jest ścieranie się wpływów dwóch ośrodków - oceanicznego i kontynentalnego. Masy powietrza idące znad oceanu spotykają się tu z masami znad kontynentu powodując częste i nagłe zmiany pogody. Powiat piski znajduje się pod przeważającym wpływem klimatu kontynentalnego, łagodzonym obecnością wielu wód i lasów.